Nr projektu: 2021/43/B/NZ4/02130
Kwota dofinansowania: 2 469 406,00 PLN
Jednostka finansująca: Narodowe Centrum Nauki
Okres realizacji: 2022-2027

Zespół

Kierownik projektu
Dr hab. Anna Grochot-Przęczek

Wykonawcy

Doktoranci

Byli wykonawcy

Studenci

Streszczenie projektu

Naczynia krwionośne są od wewnątrz wyścielone pojedynczą warstwą komórek śródbłonka. Śródbłonek jest niezbędnym regulatorem ich funkcji. To on wysyła sygnał do rozkurczu naczyń oraz utrzymuje ich przeciwzakrzepowy i przeciwzapalny fenotyp. Dobra kondycja śródbłonka decyduje o prawidłowym działaniu układu krążenia. Jednym z głównych czynników ryzyka chorób tego układu jest starzenie. Wraz z globalnymi zmianami demograficznymi, choroby te stają się kluczowym problemem społecznym.

Podstawowym mechanizmem odpowiedzialnym za dysfunkcję komórek śródbłonka i rozwój chorób układu krążenia jest niedobór tlenku azotu (NO). Przyjmuje się, że wynika on z obniżonej produkcji NO w śródbłonku oraz z jego neutralizacji przez reaktywne formy tlenu. W naszym projekcie proponujemy szersze spojrzenie: że ograniczona biodostępność NO w ścianie naczyń krwionośnych może również wynikać z innych mechanizmów, które być może są mechanizmami dominującymi w patologii śródbłonka. Stawiamy hipotezę, że dysfunkcja śródbłonka i niekorzystne zmiany w układzie krążenia pojawiające się w trakcie starzenia wynikają z masywnej agregacji S-nitrozowanych białek, która regulowana jest przez białko Keap1. S-nitrozacja jest potranslacyjną modyfikacją białek, która polega na przyłączeniu NO do reszt cysteiny. Proces ten katalizowany jest przez kompleks enzymatyczny, w którym główną rolę odgrywa Keap1. Nasze badania pokazują, że S-nitrozacja jest nasilona w przedwcześnie starzejących się komórkach śródbłonka, co prowadzi do agregacji białek w cytoplazmie. Celem projektu jest zbadanie czy ma to znaczenie dla funkcji naczyń krwionośnych i czy ten sam mechanizm wywołuje patologiczne zmiany w naczyniach krwionośnych w trakcie fizjologicznego starzenia. Jeżeli proponowana przez nas hipoteza potwierdzi się, planujemy podjąć próbę przedklinicznej terapii eksperymentalnej i odwrócić niekorzystne zmiany w śródbłonku i naczyniach krwionośnych za pomocą modulacji poziomu i aktywności białka Keap1 lub poprzez użycie cząsteczki opiekuńczej hamującej agregację białek.

Wiedza uzyskana dzięki realizacji projektu umożliwi określenie znaczenia niedawno odkrytego przez nas kompleksu enzymatycznego S-nitrozacji w naczyniach krwionośnych, zweryfikowanie nietypowego mechanizmu obniżonej biodostępności NO w starzejących się naczyniach krwionośnych oraz zrozumienie funkcjonalnego znaczenia agregacji białek w układzie krążenia.